Visualisierung von Herpesvirus-Infektionen und der Immunantwort und Immunmodulation

2-Photonen Mikroskopie von infizierten Zellen und Immunzellen

Wie schützt uns das Immunsystem vor chronischen Virusinfektionen? Beta-Herpesviren können Menschen und Mäuse lebenslang infizieren. Doch nur Individuen mit geschwächtem Immunsystem erkranken. Die Immunabwehr spielt also eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Infektion. In diesem Projekt kombinieren wir 2-Photonen Mikroskopie und Infektion mit Reporterviren um diese Frage auf der Einzelzellebene zu beantworten. Mittels dieser Techniken können wir direkt im lebenden Gewebe, in Echtzeit, beobachten wie Immunzellen die Infektion in Schach halten.

Erläuterung zur Abbildung:

Die Immunzellen (grün gefärbten) sind mit Hilfe der 2-Photonen Mikroskopie gut zu erkennen. Die virusinfizierten Zellen (rot) sind noch intakt. Diese Aufnahme stammt von einem 24 Stunden infizierten poplitealen Lymphknoten einer Maus mit GFP-produzierenden Immunzellen.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

In diesem Projekt untersuchen wir die Infektion mit dem Murinen Cytomegalovirus (MCMV, Maus-Herpesvirus 1), einem typischen Beta-Herpesvirus. In enger Zusammenarbeit von Virologie und Immunologie konnten wir im Mausmodell zeigen wie Immunzellen die virusinfizierten Zellen angreifen. So haben wir entdeckt, dass einzelne zytotoxische T Zellen nicht in der Lage sind infizierte Zellen zu erkennen, wenn die virale Immunevasion intakt ist. Erst nach Inaktivierung der zwei wichtigsten viralen Immunevasionsgene, wurden die infizierten Zielzellen für die Immunzellen sichtbar und konnten eliminiert werden (Halle et al., Immunity 2016).

Weiterhin haben wir analysiert wie sich die MCMV Infektion in der Lunge von neugeborenen Mäusen ausbreitet (Stahl et al., Mucosal Immunology 2015, Stahl et al., PLoS Pathogens 2013, Marquardt et al., Journal of General Virology 2011).

Mit diesen hochauflösenden Verfahren können wir die MCMV Infektion in verschiedenen Organen genau verfolgen, um besser zu verstehen wie die protektive Immunantwort eine chronisch persistierende Virusinfektion verhindern kann.

Reinhold Förster erzählt über seine Forschung im SFB 900

Reinhold Förster ist seit Gründung des SFBs im Jahr 2010 mit dabei. In seinem Teilprojekt B1, in Kooperation mit Martin Messerle, geht es um die Visualisierung der Immunantwort während einer Herpesvirus-Infektion mittels 2-Photonen-Mikroskopie.

Publikationen des Forschungsprojektes B1

B cell hyperactivation in an Ackr4-deficient mouse strain is not caused by lack of ACKR4 expression. Eckert N, Werth K, Willenzon S, Tan L, Förster R. J Leukoc Biol. 2019 Dec 16.
Control of primary mouse cytomegalovirus infection in lung nodular inflammatory 1 foci by cooperation of Interferon-gamma expressing CD4 and CD8 T cells. Lueder Y, Heller K, Ritter C, Keyser KA, Wagner K, Liu X, Messerle M, Stahl FR, Halle S, Förster R PLoS Pathog. 2018 Aug 28;14(8):e1007252.
Repulsive behavior in germinal Centers. Moschovakis GL, Förster R. Science. 2017 May 19;356(6339):703-704.
Dendritic cell migration in health and disease. Worbs T, Hammerschmidt SI, Förster R. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 28.
Chemokines and Chemokine Receptors in Lymphoid Tissue Dynamics. Schulz O, Hammerschmidt SI, Moschovakis GL, Förster R. Annu Rev Immunol. 2016 May 20;34:203-42.
In Vivo Killing Capacity of Cytotoxic T Cells Is Limited and Involves Dynamic Interactions and T Cell Cooperativity. Halle S, Keyser KA, Stahl FR, Busche A, Marquardt A, Zheng X, Galla M, Heissmeyer V, Heller K, Boelter J, Wagner K, Bischoff Y, Martens R, Braun A, Werth K, Uvarovskii A, Kempf H, Meyer-Hermann M, Arens R, Kremer M, Sutter G, Messerle M, Förster R. Immunity. 2016 Feb 16;44(2):233-45.
Mck2-dependent infection of alveolar macrophages promotes replication of MCMV in nodular inflammatory foci of the neonatal lung. Stahl FR, Keyser KA, Heller K, Bischoff Y, Halle S, Wagner K, Messerle M, Förster R. Mucosal Immunol. 2015 Jan;8(1):57-67.
IL-17-induced CXCL12 recruits B cells and induces follicle formation in BALT in the absence of differentiated FDCs. Fleige H, Ravens S, Moschovakis GL, Bölter J, Willenzon S, Sutter G, Häussler S, Kalinke U, Prinz I, Förster R. J Exp Med. 2014 Apr 7;211(4):643-51.
Nodular inflammatory foci are sites of T cell priming and control of murine cytomegalovirus infection in the neonatal lung. Stahl FR, Heller K, Halle S, Keyser KA, Busche A, Marquardt A, Wagner K, Boelter J, Bischoff Y, Kremmer E, Arens R, Messerle M, Förster R. PLoS Pathog. 2013;9(12):e1003828.
Absence of Siglec-H in MCMV infection elevates interferon alpha production but does not enhance viral clearance. Puttur F, Arnold-Schrauf C, Lahl K, Solmaz G, Lindenberg M, Mayer CT, Gohmert M, Swallow M, van Helt C, Schmitt H, Nitschke L, Lambrecht BN, Lang R, Messerle M, Sparwasser T. PLoS Pathog. 2013;9(9):e1003648.
Priming of CD8+ T cells against cytomegalovirus-encoded antigens is dominated by cross-presentation. Busche A, Jirmo AC, Welten SP, Zischke J, Noack J, Constabel H, Gatzke AK, Keyser KA, Arens R, Behrens GM, Messerle M. J Immunol. 2013 Mar 15;190(6):2767-77.
The human cytomegalovirus UL51 protein is essential for viral genome cleavage-packaging and interacts with the terminase subunits pUL56 and pUL89. Borst EM, Kleine-Albers J, Gabaev I, Babic M, Wagner K, Binz A, Degenhardt I, Kalesse M, Jonjic S, Bauerfeind R, Messerle M. J Virol. 2013 Feb;87(3):1720-32.

Kontakt

Prof. Dr. med. vet. Reinhold Förster

Institut für Immunologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

+49 511 532-9721
Foerster.Reinhold@mh-hannover.de

zur Webseite der Arbeitsgruppe von Reinhold Förster

Prof. Dr. rer. nat. Martin Messerle